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Introducción
Las hormonas se pueden concebir como biocatalizadores. Se trata de moléculas más o menos complejas que son liberadas al torrente sanguíneo con cierta ritmicidad por las llamadas glándulas endocrinas. Estas glándulas están repartidas por todo el cuerpo, y actúan de forma concertada para asegurar el balance hormonal. Algunas de estas glándulas son la hipófisis, el hipotálamo, las glándulas suprarrenales o el páncreas. La melatonina es un ejemplo de ello: una hormona maestra capaz de coordinar al resto de las hormonas.
Una vez liberadas estas hormonas al plasma sanguíneo, llega a todas las células del organismo, pero sólo tienen impacto en aquéllas que poseen unas estructuras en su membrana capaz de capturarlas, llamadas receptores. Estas células que poseen receptores específicos para una hormona en concreto, se denominan células diana. La hormona encaja por su estructura química con el receptor como si fuera un puzle. A partir de este momento, desencadena una reacción en la célula que altera su comportamiento de forma significativa. Por ejemplo, puede acelerar el metabolismo captando más azúcares, o estimular la síntesis de proteínas.
Principales hormonas y su impacto en el envejecimiento
Melatonina
La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una indolamina fabricada por la glándula pineal. La melatonina no es sólo una hormona, sino que es un actor fundamental en el funcionamiento celular. Aparece de forma muy temprana en la evolución, y su concentración, especialmente en la mitocondria, es del orden de miles de veces superior que en el plasma.
Como hormona, es liberada durante las primeras horas de oscuridad, provocando somnolencia y preparando el sistema nervioso para el descaso. Su función es establecer los llamados ritmos circadianos, esto es, la ciclicidad entre el día y la noche, regulando los ciclos de sueño y vigilia y, con ello, multitud de procesos que se repiten con frecuencia circadiana en el organismo, regulando así a otras hormonas no menos importantes. Es por esta razón que se le considera una hormona maestra. Además, es lo suficientemente fina y liposoluble para poder atravesar la barrera hematoencefálica, actuando como una neurohormona.
Su nombre se deriva de melanina, pues en un principio se observó que concentraciones importantes eran capaces de aclarar la piel de los sapos. Sin embargo, este efecto no ha podido ser reproducidos en animales de rango superior.
La melatonina se produce de forma autónoma por todas las células del organismo. Se cree que su alto poder antioxidante proporciona protección frente al daño químico de los procesos de glucolisis y lipolisis. Efectivamente, la actividad metabólica implica la aparición de moléculas con pares electrónicos desapareados, llamados radicales libres, que han de ser neutralizados por medio de antioxidante para evitar un daño celular significativo.
Impacto en el envejecimiento
Hay cierta controversia respecto a si la producción de la glándula pineal, y en consecuencia la concentración plasmática de melatonina disminuye con la edad. Sabemos que los recién nacidos carecen de ciclos de melatonina, es por ello que el sueño en estas etapas se vuelve tan caótico sin una clara diferencia entre el día y la noche. Sin embargo, a partir de las doce semanas se establece un claro patrón que se hace más evidente hacia los seis meses. A partir del año de edad, la concentración plasmática comienza a descender, con una bajada brusca al comienzo de la segunda década de la vida que marca el comienzo de la adolescencia, para finalmente estabilizarse durante la adultez temprana 1.
Existe controversia sobre lo que sucede a partir de entonces. Hay estudios que concluyen que el nivel de melatonina disminuye con la edad avanzada 1 y se teoriza que en este declive se arraiga la causa de la disminución de la calidad del sueño en el anciano, o al menos una de las causas 2. Además, la baja concentración en sangre no incidiría en la concentración intracelular, y por lo tanto en su potencial antioxidante.
Otros estudios, sin embargo, ponen en duda esta afirmación 3. Si bien establecen que la melatonina está disminuida en enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como en la enfermedad de Alzheimer o en la diabetes tipo II, los niveles se mantienen constantes en os individuos sanos, sólo observándose una disminución significativa a edades muy avanzadas. Además, es necesario tener en cuenta que, si bien el deterioro de los ritmos circadianos puede tener un impacto significativo en el funcionamiento de los distintos órganos, la actividad antioxidante se produce dentro de cada célula, donde no sólo neutraliza a los radicales libres, sino que a la vez estima la producción de antioxidantes endógenos, como la catalasa, el glutatión y la superóxido dismutasa.
Usos clínicos de la melatonina
La melatonina ha sido sujeto de multitud de ensayos clínicos. Su alta disponibilidad y bajo precio permiten la explosión de numerosos estudios de su papel en diferentes procesos y enfermedades. Además, su farmacocinética permite la administración oral, facilitando su uso.
Insomnio
Puesto que la producción nocturna de melatonina coincide con la aparición e la somnolencia, se ha propuesto su uso clínico durante el insomnio primario, el tratamiento del jet lag o el insomnio debido a la edad, con resultados mixtos.
Para este fin , la melatonina se puede administrar con diversas concentraciones, líquida o en comprimidos, pudiendo ser de liberación inmediata o de liberación prolongada. Su semivida de eliminación es de dos horas y media, de modo que en la administración de liberación instantánea se produce un pico temprano para luego disminuir bruscamente, mientras que los comprimidos de liberación prolongada imitan el patrón somático.
La melatonina ha conseguido una gran popularidad de eso como somnífero, aunque no actúa como tal. Mientras que los somníferos, como las benzodiacepinas, son agonistas de los receptores del GABA, la melatonina actúa en los receptores MT1 y MT2 del núcleo supraquiasmático, actuando así como neurohormona.
Deterioro cognitivo y enfermedades degenerativas
La melatonina se ha propuesto como diana terapéutica para mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, así como un tratamiento nootrópico gracias a su actividad protectora del cerebro. A día de hoy, no existe consenso sobre la acción de la melatonina en la progresión de la enfermedad, y no suele prescribirse tratamiento de melatonina dentro del cóctel de medicamentos para frenar el deterioro cognitivo. A pesar de esto, la melatonina ha demostrado mejorar algunas capacidades en ancianos afectados con deterioro cognitivo leve, presentando además una tasa de conversión menor en enfermedad de Alzheimer durante el período de tratamiento con melatonina 4. No obstante, el estudio no encuentra mejoras significativas en adultos saludables o en aquéllos con la enfermedad en curso. La duración limitada del estudio puede limitar la valoración de la melatonina a largo plazo.
Algunos estudios han señalado los niveles fisiológicos especialmente bajos de melatonina en individuos con enfermedad de Alzheimer 5. No obstante, la calidad del sueño de las personas que sufren demencia suele estar muy deteriorada, presentando agitación vesperal. La melatonina puede ser útil como tratamiento coadyudante para regularizar el ritmo circadiano en estos individuos.
Envejecimiento
Tal como se ha reseñado anteriormente, la capacidad de la melatonina como agente antioxidante y su rol como neurohormona, vislumbra un potencial enorme para retrasar el envejecimiento en individuos sanos. Debido a la extensión de la expectativa de vida humana, no es posible realizar un experimento controlado de doble ciego. Quizá en unas décadas podamos conocer y comparar las distintas variables y marcadores en personas que afirman haber consumido melatonina durante largos períodos del resto de la población. En cuanto a estudios en animales, los resultados son mixtos. En algunas experiencias con ratones, el tratamiento con melatonina ha provocado un aumento de hasta el 20% en la expectativa de vida de los roedores. 6 7 8
Cáncer
La relación entre melatonina y cánceres igualmente compleja. Estudios y roedores señalan que la melatonina aumenta la incidencia de cáncer en hembras tratadas 7. Sin embargo, la melatonina ha demostrado capacidades antiapoptóticas, antiangiogénicas y antimetastásicas, apuntando a una mayor supervivencia en pacientes cancerosos 9 10. Además, la melatonina potencia los efectos de la quimioterapia y la radioterapia, a la vez que mitiga los efectos secundarios y la toxicidad de estos tratamientos en las células somáticas sanas.
Además, el tratamiento con melatonina ayuda a mitigar el aumento de la incidencia de cáncer en trabajadores a turnos, estableciendo un claro vínculo entre la alteración de los ciclos de sueño y el riesgo de padecer cáncer. 11
Referencias
1 Waldhauser F, Kovács J, Reiter E. Age-related changes in melatonin levels in humans and its potential consequences for sleep disorders. Exp Gerontol. 1998 Nov-Dec;33(7-8):759-72. doi: 10.1016/s0531-5565(98)00054-0. PMID: 9951620.
2 Richard J. Wurtman, Age-Related Decreases in Melatonin Secretion—Clinical Consequences, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 85, Issue 6, 1 June 2000, Pages 2135–2136, https://doi.org/10.1210/jcem.85.6.6660
3 Zeitzer, Jamie M., Daniels, Jessica E., Duffy, Jeanne F., Klerman, Elizabeth B., Shanahan, Theresa L., Dijk, Derk-Jan, Czeisler, Charles A. Do Plasma Melatonin Concentrations Decline with Age? American Journal of Medicine, Volume 107, No. 5, pp. 422-436.
4 Dewan Md. Sumsuzzman, Jeonghyun Choi, Yunho Jin, Yonggeun Hong,
Neurocognitive effects of melatonin treatment in healthy adults and individuals with Alzheimer’s disease and insomnia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 127,
2021, Pages 459-473,ISSN 0149-7634, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.04.034.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763421001974)
5 Kenji Obayashi, Keigo Saeki, Junko Iwamoto, Nobuhiro Tone, Kunihiko Tanaka, Hiroshi Kataoka, Masayuki Morikawa, Norio Kurumatani, Physiological Levels of Melatonin Relate to Cognitive Function and Depressive Symptoms: The HEIJO-KYO Cohort, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 100, Issue 8, 1 August 2015, Pages 3090–3096, https://doi.org/10.1210/jc.2015-1859
6 Rodríguez MI, Escames G, López LC, López A, García JA, Ortiz F, Sánchez V, Romeu M, Acuña-Castroviejo D. Improved mitochondrial function and increased life span after chronic melatonin treatment in senescent prone mice. Exp Gerontol. 2008 Aug;43(8):749-56. doi: 10.1016/j.exger.2008.04.003. Epub 2008 Apr 6. PMID: 18485648.
7 Anisimov VN, Zavarzina NY, Zabezhinski MA, Popovich IG, Zimina OA, Shtylick AV, Arutjunyan AV, Oparina TI, Prokopenko VM, Mikhalski AI, Yashin AI. Melatonin increases both life span and tumor incidence in female CBA mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001 Jul;56(7):B311-23. doi: 10.1093/gerona/56.7.b311. PMID: 11445596.
8 Ortega-Arellano, H.F., Jimenez-Del-Rio, M. & Velez-Pardo, C. Melatonin Increases Life Span, Restores the Locomotor Activity, and Reduces Lipid Peroxidation (LPO) in Transgenic Knockdown Parkin Drosophila melanogaster Exposed to Paraquat or Paraquat/Iron. Neurotox Res 39, 1551–1563 (2021). https://doi.org/10.1007/s12640-021-00397-z
9 Li Y, Li S, Zhou Y, Meng X, Zhang JJ, Xu DP, Li HB. Melatonin for the prevention and treatment of cancer. Oncotarget. 2017 Jun 13;8(24):39896-39921. doi: 10.18632/oncotarget.16379. PMID: 28415828; PMCID: PMC5503661.
10 Davoodvandi, A., Nikfar, B., Reiter, R.J. et al. Melatonin and cancer suppression: insights into its effects on DNA methylation. Cell Mol Biol Lett 27, 73 (2022). https://doi.org/10.1186/s11658-022-00375-z
